火爆全球的肿瘤免疫疗法是什么？

——CAR-T篇

在诺奖的诸多奖项设置中，除了文学奖外，与我们生活关系最密切的可能就是生理学或医学奖了。2018年，热门了多年的“肿瘤免疫疗法”终于得奖了，获奖者为美国科学家詹姆斯艾利森和日本科学家本庶佑。

                                                                                                                      詹姆斯和本庶佑

那“肿瘤免疫疗法”究竟是什么呢？

“肿瘤免疫疗法”，并不是单独的一种治疗手段，而是一系列运用免疫系统治疗癌症的方法的统称，主要包括：抗癌疫苗疗法、CAR-T细胞治疗、免疫检查点抑制剂、及双抗治疗。在这里，主要介绍CAR-T细胞治疗。

【肿瘤细胞的免疫逃逸】

说到“肿瘤免疫疗法”，必须先说到人体免疫系统和癌症之间的猫鼠大战。从战术上看绝对是纷繁复杂，不断有新的发现。但是从战略上讲，这场攻防之战，最关键的要素只有两个：一个是识别与隐藏，一个是激活与抑制。

先说识别与隐藏。我们知道人体的免疫细胞T细胞要想开始战斗，第一步就是得先识别特异性的抗原，也就说，免疫战士得先知道坏人有什么可辨识的特征。而癌细胞作为基因变异的正常细胞，它一定携带一些和正常细胞不一样的特异性抗原。这么说来，理论上似乎让免疫细胞识别癌细胞并不是一件难事儿。

但现实情况是，癌细胞为了躲避免疫细胞的识别，会采用各种各样、甚至稀奇古怪的方式隐藏自己的特异性抗原，把自己坏人的特征深深地藏起来，不让免疫细胞识别。从这个角度看，免疫治疗的第一个战略重点，就是想方设法帮助免疫细胞提升识别肿瘤细胞的能力，给免疫细胞装上一只慧眼，让坏人无处可逃。

接下来再看激活与抑制。我们知道免疫系统对于我们的健康至关重要，那是不是意味着免疫系统越威猛，战斗力越强就越好呢？当然不是这样。免疫系统在激活之后，除了打击敌人之外，还有一项重要任务，就是不能误伤其他正常的细胞。

为了达到这个目的，我们人体的免疫系统设置了一系列的刹车机制，当免疫反应太过激烈的时候，这些刹车机制会给免疫系统减油制动，防止对正常组织造成伤害。

听到这里你可能会想：大自然真是奇妙，这个机制很好啊。好是好，但是这套机制还有一个隐患：那就是如果癌细胞发现并利用了这个机制，不断给免疫系统踩刹车，那即便是免疫细胞认识癌细胞，也失去了杀敌的能力，变成了废材。

那么从这个角度出发，免疫治疗的第二个战略重点就是：想办法让癌细胞失去踩刹车的能力，让免疫细胞能够意气风发驰骋沙场。

掌握了以上两个关键要素和战略重点之后，目前主流的几种免疫疗法的机制就不难理解了。

【CAR-T治疗】

说到CAR-T，就不得不说艾米莉·怀特海德的故事：2010年，年仅5岁的艾米莉被诊断为急性白血病，历经两年的四处求医之后，医生认为艾米莉的病已经无药可医了。2012年，在救治无望的情况下，艾米莉的家人决定放手一搏，让艾米丽接受一种刚刚在小鼠身上试验成功的免疫疗法。幸运的是，这种免疫疗法在艾米丽身上也大显神威，彻底清除了她身上的所有癌细胞。小艾米莉现在依然健康地活着。

这个现在被称为CAR-T细胞治疗的免疫疗法，在当时那真是一鸣惊人，一度被捧上了神坛。

肿瘤免疫治疗的CAR-T疗法，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法：原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。

                                                                                                                                         CAR-T治疗原理

用通俗的话说就是：既然肿瘤细胞免疫逃逸，使得T细胞无法识别去杀伤肿瘤细胞，那我们给T细胞装上特异性的CAR，使得T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。

                                                                   CAR-T杀伤肿瘤细胞

更厉害的，艾米丽的奇迹并不是孤例。去年全球顶级癌症研究机构，纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心，在《新英格兰医学杂志》上发表了一项重要研究成果。

他们在5年半的时间内，跟踪随访了53位无药可医的白血病成人患者，这些患者都接受过CAR-T细胞治疗。结果显示，有83%的患者癌症完全消失！尤其值得一提的是，癌细胞数量较少的那部分患者，有35%的患者实现临床治愈，治疗后存活时间超过5年。看到这样的结果，我想任何一个医生都会拍手叫绝！毕竟，在人类的抗癌历史上，我们第一次离彻底治愈这么近。

                                                                                                            CAR-T长这样

听起来是很美，实际上却是困难重重，在CAR-T经历了之前的火箭一般的发展速度之后，这两年的研究似乎进入了一种让人忐忑和焦灼的状态。目前CAR-T治疗主要运用在血液瘤、淋巴瘤领域，针对实体瘤的实验主要集中在临床阶段，因为针对实体瘤的CAR并不是那么容易发现的。并且，在实际的治疗中，虽然已经大大提高了患者生存率，但依然没有实现每人都治愈且不复发。此外，还有诸如T细胞在体外改造时的脱靶问题、CAR-T细胞的体内繁殖问题、往肿瘤部位的集聚问题，都是现在科学界在努力突破的方向。

对于实体肿瘤而言，虽然还存在一些根本的问题，但是科学家已经从多方面努力，提升了CAR-T细胞浸润、定殖、扩增和增效的能力，也开发了一些新的靶点。虽然前路坎坷，但是未来可期。祝愿科学家们能尽快打破焦灼状态，让CAR-T在实体瘤领域一展风采。